考虑细胞生灭速率的细胞分化势能景观分解理论

发布者:孙毅 发布时间:2022-06-21 浏览次数:13

细胞分化过程形成了形态、结构、功能各异的细胞类型,并造就了生物圈中丰富多彩的多细胞生物群体。探索基因调控网络 (Gene Regulatory Network, GRN) 的动力学性质是研究细胞分化过程的重要手段之一。鉴于GRN 中基因相互作用的高度非线性性,使用势能景观理论 (energy landscape theory) 可以有效地将系统近似为较为直观的梯度系统。CH Waddington 早在20世纪60年代就提出了细胞分化类似于小球从一个山坡沿山沟滚到不同状态的比喻(图1)。使用数学工具基于模型或数据构造相应的细胞分化势能景观是目前生物信息学中前沿研究课题之一。

1: 细胞分化的Waddington 势能景观。细胞从干细胞分化为不同类型体细胞的过程,类似于小球从山顶滚落到不同山底状态的轨迹。(图片摘自Waddintgon et al. Principles of development and differentiation, Macmillan 1966


对于基于动力学模型的势能景观构造理论而言,考虑细胞生灭过程的影响将实质性地改善相应模型的精细程度。在2022617日在线发表于National Science Review的工作中,复旦大学智能复杂体系基础理论与关键技术实验室史际帆青年副研究员、东京大学合原一幸教授、北京大学数学学院李铁军教授以及中科院上海生命科学院陈洛南教授组成的研究团队,提出了包含细胞生灭项的细胞分化过程势能景观的分解理论。该理论指出了由于生灭项的影响,GRN 的复杂动力系统可以分解为两个势能项和一个非梯度项。其中细胞类型势能景观 U(x) 使用不同的亚稳态代表了不同的细胞类型;多潜能性势能景观V(x) 的数值体现了细胞的干性,并由负梯度方向表现了细胞分化的总体方向(图2)。

2: 根据基因调控网络(GRN)和细胞生灭率R进行势能景观分解,构造细胞类型势能景观U(x) 和细胞多潜能性势能景观 V(x)

同时,针对低维模型和高维模型的不同特点,该团队提出了对应的势能景观分解的数值方法,并在对流扩散过程、两基因调控网络、T细胞分化过程(图3)等系统中进行了验证和应用。这套理论将为细胞分化过程的建模、势能景观理论的发展、以及同类型的动力学系统分析,提供有效的数学工具,并具有广泛的拓展和应用前景。

3T细胞分化过程的势能景观分解。(A) T细胞分化过程中的基因调控网络。(B) 降维到2维下的细胞类型势能景观U,由上至下四个势阱依次为ETP/DN1, DN2a, DN2b, DN3 四种细胞状态。(C) 降维到2维下的多潜能性势能景观V,数值代表了不同状态下的细胞干性,也揭示了细胞由上而下的分化方向。


相关论文信息:

https://doi.org/10.1093/nsr/nwac116